年2月JNeurolSci在线发表了日本学者Kira研究组基于证据提出的特应性脊髓炎(atopicmyelitis，AM)诊断标准。AM是指在有特应性疾病(定义见下面描述)的患者出现的脊髓炎。AM最早于年由Kira报道，其后在韩国和欧洲国家均有报道。日本的全国性调查和韩国的病例系列报道显示患者颈/胸髓受累，以后索为主，可出现四肢感觉障碍，伴有哮喘的患者还常见无力和肌萎缩，1/4的患者伴有周围神经受累。Kira研究组还发现AM患者脑脊液中的嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)和白细胞介素-9(IL-9)水平显著增高，但在多发性硬化(MS)、干燥综合征、人类T淋巴细胞白血病病毒I型(HTLV-1)相关脊髓病等均未增高，且其水平与AM的严重程度显著相关，表明这两个指标为AM的特异性生物学标志物。近年来，随着环境的恶化，特应性疾病的患病率逐渐增加，AM患病率也将相应增高。AM与脊髓受累为主的MS在临床上难以区分。干扰素或格拉默治疗可促使细胞因子网络向Th2类细胞反应方向偏移，而Th2类细胞反应是AM发病的重要机制，干扰素或格拉默可能使AM病情加重。因此对AM和MS的鉴别诊断具有重要意义。
Kira研究组连续性纳入-医院就诊的MS和AM患者。MS患者符合版McDonald标准，且发病时为脊髓受累。AM患者采用日本两次全国性调查时使用的经验性定义：原因不明的脊髓炎且伴有特应性疾病或者伴有血清IgE水平增高加多种环境过敏原特异性IgE阳性，并排除其他疾病(血管炎、HTLV-1相关性脊髓病、结节病、视神经脊髓炎、神经梅毒、寄生虫性脊髓炎、颈椎病性脊髓病、脊髓肿瘤和脊髓血管畸形)。脊髓受累根据脊髓MRI、运动诱发电位、体感诱发电位或者存在脑MRI异常无法解释体征的情况下发现腱反射亢进、四肢无力不伴脑神经受累、感觉平面和Lhermitte征来确定。所有MS和AM患者均检测了多种环境过敏原的特异性IgE抗体(血清IgE参考值上限为U/mL)、血常规中的嗜酸性粒细胞(参考值上限为×10^6/L)和AQP4抗体(阴性者才纳入研究)，进行脑和脊髓MRI检查判断空间多发性。特应性疾病包括支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、食物过敏和过敏性结膜炎。只有发病后临床和MRI随访5年不符合Barkhof标准的AM患者才与脊髓受累起病的MS患者比较。共有16例AM和51例MS患者最终纳入，患者均未进行脊髓活检。两组患者性别构成、发病年龄、病程无统计学差异。发病时，AM患者有特应性疾病的比例显著高于MS患者(分别为87.5％和44％)。AM患者多为慢性或阶梯样加重的病程，而MS患者多为急性或亚急性发病。AM患者多为单时相，MS患者多为复发性病程。两组发病时和最近1次随访的扩展残疾状态量表评分(EDSS)无统计学差异。AM组血清IgE水平以及脑脊液IL-9和CCL11水平显著高于MS组，但两组间嗜酸性粒细胞、上肢运动诱发电位中枢性异常和视觉诱发电位异常的比例、脊髓MRI发现颈髓后索受累的比例无统计学差异。AM患者寡克隆区带阳性率为0％，MS组为30.4％。
Kira研究组根据两组中存在差异的指标制定了AM的诊断标准(表1)。采用同一队列患者对AM的诊断标准进行验证，结果显示，93.3％的AM患者和6.7％的MS患者符合该标准，因此相对脊髓受累为主的MS而言，该标准诊断AM的敏感性为93.3％，特异性为93.3％，阳性预测值为82.4％，阴性预测值为97.7％。
Kira研究组的研究设计比较严谨，除通过AQP4抗体检测排除视神经脊髓炎外，还要求随访至少5年以保证MS组是以脊髓受累为主的MS，同时排除多种以脊髓受累为主的其他疾病，使研究人群局限于典型的AM和典型的脊髓受累为主的MS。两组均询问有无特应性疾病并进行了过敏原特异性IgE、血清IgE水平、脑脊液IL-9和CCL11水平和脑脊液寡克隆区带检测，并结合多个指标形成诊断标准。作者在其文章中讨论了选择指标形成诊断标准的思路。Kira研究组制定AM诊断标准的目的在于区分脊髓炎是由AM所致还是由MS所致，而非区分特应性疾病引起的中枢神经系统损害与MS，因此在研究设计时严格控制纳入过程并将排除其他疾病列入诊断标准，从而使所制定的诊断标准具有较高的敏感性和特异性。就像多个版本的MS诊断标准所提出的一样：在临床符合临床孤立综合征的情况下MS诊断标准才能具有较好的敏感性和特异性，鉴别诊断是重要的除外标准，但首先临床发病情况是炎症性脱髓鞘性质。但同时严格的纳入过程也使该标准的使用受到限制。
Kira研究组织在讨论中提出该标准的制定亦具有局限性：(1)AM比较罕见，故造成阴性预测值较高但阳性预测较低。(2)未采用验证队列来验证该标准，未来需要在多个种族和多种临床背景下进行验证，以避免“胜利者的诅咒”(本研究纳入标准较严格，但随着临床表现多样性的报道，在异质性更丰富的人群中还要验证这个标准，尤其是当特异性疾病累及中枢神经系统并不只局限于脊髓时)。(3)因为纳人例数较少，未采用Logistic回归分析来确定诊断标准中需要的参数，未来还需要大样本队列来验证。(4)病理学以及脑脊液IL-9和CCL11医院均能检测，加入诊断标准的价值还有待于验证。
诊断标准与预测量表在一定程度上具有相似性。诊断标准是在现实情况下判断一个诊断是否存在，而预测量表判断在未来的一定时间内一个诊断是否成立(使用量表时该疾病尚未出现)。基于证据的标准制定过程与预测量表形成过程相似。实际上，许多诊断标准的制定过程并不像Kria研究组这么详细，而从人群中预测一定事件发生的量表却需要更加严格的过程。以众所周知的ABCD2量表为例。早期的研究报道ABCD2量表有助于预测短暂性脑缺血发作后发生缺血性脑卒中的风险，此量表经过采用大样本队列作为形成队列，经Logistic回归得到独立的危险因素，通过多个危险因素的特定组合形成量表，采用ROC方法找到最佳截断值，根据截断值确定风险(或诊断)，然后在验证队列中验证。但近年来研究发现，由于形成队列中小血管病变导致的缺血性脑卒中居多，所以亦会产生偏倚。对于大血管狭窄的患者，ABCD2量表的预测价值明显下降甚至无明确的预测价值。Kira研究组在讨论中充分认其研究的局限性，值得我们学习。
中国神经免疫学和神经病学杂志年9月第20卷第5期
作者：李海峰郑雪平（青医院神经内科）
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